Respon Imun

Cu / Zn Superoxide Dismutase Memegang Peranan Penting dalam Respon Kekebalan Tubuh.

Abstrak

Aktivasi makrofag – makrofag memicu sekresi sitokin – sitokin dan enzim – enzim yang membentuk suatu respon inflamasi dan peningkatan proses – proses metabolik. Hal ini juga menyebabkan peningkatan produksi Reactive Oxygen Species (ROS). Peran dari Cu / Zn Superoxide Dismutase (SOD-1), suatu enzim penting dalam metabolisme oksigen selular, telah di uji pada Peritoneal Elicited Macrophages (PEM) teraktivasi dan pada beberapa proses inflamasi in vivo. Lipopolysaccharide (LPS) dan TNF-a menginduksi SOD-1 pada PEM. Induksi SOD-1 oleh LPS terutama melalui jalur aktivasi kinase-1 dengan regulasi sinyal ekstraselular / Extracellular signal-regulated kinase-1 (ERK1). Tikus percobaan transgenik yang mengekspresikan SOD-1 menunjukkan suatu peningkatan pelepasan TNF- a yang bermakna dan metalloproteinase MMP-2 dan MMP-9 dari PEM. Disulfiram (DSF), suatu inhibitor SOD-1, secara kuat mencegah pelepasan TNF-a, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), dan MMP-2 serta MMP-9 dari PEM teraktivasi yang di kultur. Efek – efek DSF ini dicegah oleh penambahan antioksidan, yang secara lebih lanjut menunjukkan keterlibatan ROS. Secara in vivo, tikus percobaan yang mengekspresikan SOD-1 menunjukkan adanya peningkatan kadar serum TNF-a sebesar 4 kali lipat dan reaksi hipersensitivitas jenis lambat lebih kuat 2 kali lipat bila dibandingkan dengan tikus nontransgenik. Sebaliknya, pemberian DSF secara oral menurunkan kadar serum TNF-a sebesar 4 kali lipat, menurunkan respon hipersensitivitas tipe lambat (tergantung dosis yang diberikan), dan secara bermakna menghambat adjuvant arthritis pada tikus – tikus Lewis. Dari data – data yang ada mengindikasikan suatu peranan penting dari SOD-1 dalam proses inflamasi, menetapkan bahwa DSF adalah suatu inhibitor inflamasi yang potensial, dan meningkatkan kemungkinan bahwa regulasi aktivitas SOD-1 mungkin penting dalam pengobatan patologi – patologi (kelainan) terkait sistem imun.

Introduksi

Secara in vivo, radikal – radikal oksigen dihasilkan sebagai hasil samping dari metabolisme oksidatif normal. Maka dari itu, sel – sel yang teraktivasi dengan peningkatan metabolisme, memproduksi lebih banyak lagi radikal – radikal oksigen. Sebagai tambahan, makrofag, yang merupakan sel fagosit, menghasilkan dan melepaskan ROS sebagai respon terhadap fagositosis atau stimulasi berbagai macam agen. Telah diketahui sejak lama bahwa kontrol terhadap lingkungan oksidasi – reduksi intraselular adalah vital agar fungsi sel dapat berjalan dengan baik. Untuk melindungi diri mereka sendiri dari gangguan oksidatif yang konstan, sel – sel telah membentuk suatu mekanisme pertahanan yang menjamin keseimbangan yang baik antara molekul pro dan antioksidan. Cu / Zn SOD (SOD-1) merupakan suatu enzim kunci dalam dismutasi (pemecahan) radikal – radikal superoksida (yang dihasilkan sebagai hasil samping metabolisme oksidatif selular) menjadi hydrogen peroksida. Karena inflamasi ditandai dengan aktivasi makrofag, kami menguji kemungkinan bahwa dengan mengubah aktivitas SOD-1 dapat mempengaruhi proses inflamasi. Kami berspekulasi bahwa dengan meningkatkan regulasi SOD-1 akan meningkatkan kemampuan makrofag – makrofag melawan / menghadapi peningkatan kadar ROS selama proses inflamasi, dengan hasil peningkatan respon imun. Sebaliknya, peghambatan SOD-1 akan menurunkan kemampuan ini, dengan hasil penghambatan respon imun. Disulfiram (DSF), suatu pengikat logam berat dan komposisi aktif obat Antabuse yang digunakan untuk terapi alkoholisme kronis, menghambat SOD-1 secara in vivo. Baru – baru ini, kami menunjukkan bahwa tikus transgenik yang menghasilkan SOD-1 (Tg-SOD) memiliki potensi angiogenik yang lebih tinggi dan bahwa DSF menghambat SOD-1, menginduksi stress oksidatif dan apoptosis pada sel – sel endothelial in vitro, dan menghambat angiogenesis dan pertumbuhan tumor secara in vivo.

LPS menahan proliferasi makrofag dan mengaktivasi mereka untuk memproduksi faktor – faktor proinflamasi seperti metabolit – metabolit asam arakidonat, perantara nitrogen, dan sitokin sitokin, seperti IL-1, IL-6, dan TNF-a, yang semuanya berperan penting dalam respon imun. TNF-a memiliki bioaktifitas yang penting dalam regulasi respon imun, termasuk : menginduksi ekspresi dari adhesi molekul, dan menstimulasi produksi molekul – molekul inflamator lainnya, seperti IL-1, IL-6, platelet derived growth factor, TGF dan metabolit – metabolit asam arakidonat seperti PGE2 dan prostasiklin. TNF-a juga menstimulasi produksi oksigen reaktif dan spesies nitrogen oleh leukosit. Induksi dini dari TNF-a menginisiasi (memulai) rangkaian respon yang berperan dalam pemilihan dan aktivasi sel – sel inflamator dan reaksi – reaksi imun.

Dalam penelitian ini, kami menunjukkan bahwa aktivasi makrofag – makrofag oleh LPS atau TNF-α meningkatkan kadar SOD-1 pada PEM yang dikultur. Kami mendemonstrasikan bahwa produksi SOD-1 meningkatkan pelepasan TNF-α, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), dan metalloproteinase MMP-2 dan MMP-9 pada PEM yang dikultur, dan meningkatkan kadar TNF-α di dalam serum, begitu pula dengan peningkatan reaksi hipersensitivitas tipe lambat / delayed-type hypersensitivity (DTH). Kami juga menunjukkan bahwa penghambatan SOD-1 oleh DSF secara kuat menghambat pelepasan TNF-α, VEGF, dan MMP-2, MMP-9 dari PEM teraktivasi yang dikultur. Untuk menentukan apakah pemberian DSF secara sistemik dapat menghambat respon imun, maka digunakan 3 model. Kadar serum TNF-α yang diturunkan DSF pada tikus yang diberikan LPS, menurunkan respon reaksi hipersensitivitas tipe lambat pada tikus BALB/c, dan secara bermakna menghambat adjuvant arthritis (AA) pada tikus Lewis. Data – data yang ada menunjukkan adanya suatu peranan penting dari SOD-1 dalam proses inflamasi, menetapkan DSF sebagai inhibitor inflamasi yang potensial, dan menunjukkan perubahan pada aktivitas SOD-1 dapat mempengaruhi respon imun dan patologi – patologi dimana proses inflamasi terlibat.

Hasil LPS menginduksi SOD-1 pada PEM

LPS mengaktifkan makrofag dan menginduksi pelepasan berbagai macam cytokine yang terlibat dalam inflamasi. Untuk menguji korelasi antara kadar SOD-1 dan respon imun, kami menguji efek LPS pada induksi SOD-1. Pada PEM, LPS menginduksi peningkatan aktivitas enzimatik SOD-1 tergantung dosis (Gambar 1A) dan kadar protein , seperti yang didemonstrasikan oleh analisis Western blot (Gambar 1B). Pada 200ng/ml LPS, ada peningkatan sebesar 2,2 dan 3 kali lipat pada protein dan aktivitas enzimatik SOD-1 pada PEM. Protein SOD-1 meningkat antara 4 dan 8 jam setelah induksi PEM oleh LPS (Gambar 1C).

Gambar 1. LPS menginduksi SOD-1 pada PEM. PEM yang di ambil dari tikus C57BL/6 diinkubasikan dengan berbagai konsentrasi LPS selama 18 jam (A,B) dan dalam berbagai periode waktu dengan 200ng/ml LPS (C). Kadar SOD-1 pada PEM di makrofag ditentukan berdasarkan aktivitas enzimatiknya (A) dan dengan analisa Western blot (B).

TNF-α menginduksi SOD-1 pada PEM

LPS mengaktivasi makrofag – makrofag dan menginduksi pelepasan TNF-α. TNF-α dilepaskan oleh makrofag yang teraktivasi dalam waktu 2 sampai 5 jam setelah stimulasi oleh LPS (Gambar 3A). Untuk menguji apakah induksi SOD-1 oleh LPS diperantarai oleh TNF-α, kami menguji efek TNF-α untuk induksi SOD-1 pada PEM. Pada konsentrasi yang mirip dengan yang dilepaskan oleh PEM yang terinduksi LPS, TNF-α menginduksi kadar protein SOD-1 pada keadaan tergantung dosis (Gambar.3B), sama seperti aktivitas enzimatik SOD-1 (Gambar. 3C). Efek TNF-α (2 ng/ml) dalam induksi protein SOD-1 dan aktivitas enzimatik sama (kurang lebih 2 kali lipat) dengan yang di observasi pada pengujian dengan LPS (Gambar. 3, B & C). PD98059 tidak memiliki efek pada induksi protein SOD-1 oleh TNF-α (Gamabar. 3B), yang menimbulkan dugaan keterlibatan ERK-1 dalam induksi SOD-1 oleh LPS, memicu pelepasan TNF-α.

Gambar 2. TNF-α menginduksi SOD-1 pada PEM. PEM yang berasal dari tikus C57BL/6 diinkubasikan dengan LPS (200 ng/ml) dalam jangka waktu yang bervariasi, dan pelepasan TNF-α ditentukan dengan ELISA (A) atau melalui pengukuran aktivitas biologisnya (A, inset). PEM diinkubasikan dengan berbagai macam konsentrasi rmTNF-α selama 18 jam , dan kadar SOD-1 ditentukan dengan analisis Western blot (B) dan dengan pengukuran aktivitas enzimatiknya (C). LPS (200 ng/ml) disediakan sebagai suatu kontrol positif.

Produksi SOD-1 pada makrofag menginduksi peningkatan pelepasan TNF-α

Karena LPS memicu pelepasan TNF-α dan induksi SOD-1 pada PEM, kami menguji kemungkinan adanya peningkatan ekspresi SOD-1 memungkinkan peningkatan pelepasan TNF-α dari PEM. Tingkat aktivitas enzimatik SOD-1 pada PEM yang diambil dari tikus Tg-SOD adalah 2,1 kali lipat lebih tingggi dibandingkan dengan PEM yang diambil dari kontrol tikus ntg (Tabel 1). Pada konsentrasi rendah, LPS (10-20 ng/ml) menginduksi peningkatan TNF-α sebesar 30 – 40 kali lipat yang dilepaskan dari PEM yang diambil dari tikus tg-SOD bila dibandingkan dengan PEM yang diambil dari tikus ntg, seperti yang ditunjukkan baik oleh aktivitas biologis (Gambar. 5A) dan ELISA (Gambar. 5B). Makrofag yang teraktivasi oleh LPS yang diambil dari tikus tg-SOD melepaskan TNF-α 4 kali lipat lebih banyak dibandingkan makrofag yang diambil dari tikus C57BL/6 (Gambar. 3B).

Tabel 1 . Makrofag – makrofag dari Tg-SOD mengekspresikan kadar SOD-1 yang lebih tinggi.

SOD-1 (ng/µg protein)

Control ntg

2.31 ± 0.21

Tg-SOD

4.88 ± 0.33






Gambar 3. Ekspresi yang berlebih dari SOD-1 pada makrofag menginduksi peningkatan pelepasan TNF-α. PEM yang diambil dari tikus ntg atau dari tikus tg diinkubasikan dengan berbagai macam konsentrasi LPS selama 18 jam, dan pelepasan TNF-α ditenukan berdasarkan aktivitas biologis (A) atau dengan ELISA (B). konsentrasi LPS pada gambar (B) adalah 20 ng/ml. Makrofag yang diambil dari C57BL/6 diinkubasikan dengan LPS 20 ng/ml dan disediakan sebagai kontrol. Kadar basal TNF-α ditentukan dari PEM yang diambil dari kontrol ntg, tg-SOD, dan tikus C57BL/6, dan diinkubasikan tanpa LPS (-LPS).

Kadar TNF-α dalam serum dari tikus yang diberikan LPS diregulasi oleh SOD-1

Melanjutkan observasi bahwa ekspresi berlebih dari SOD-1 pada makrofag menginduksi peningkatan pelepasan TNF-α dan bahwa inhibisi / penghambatan SOD-1 oleh DSF menurunkan pelepasan TNF-α dari PEM teraktivasi in vitro, kami menguji peranan SOD-1 dalam pelepasan TNF-α, secara in vivo. Kadar basal TNF-α dalam serum dari tikus tg-SOD yang tidak distimulasi LPS adalah 4 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol tikus ntg (Gambar. 4A), mengindikasikan adanya kadar basal aktivasi makrofag yang lebih tinggi pada hewan yang mengekspresikan SOD-1 berlebih. Sama halnya, kadar serum TNF-α pada tikus terstimulasi LPS adalah 4 kali lipat lebih tinggi pada tikus Tg-SOD dibandingkan dengan kontrol tikus ntg (Gamabar 4A), mengindikasikan adanya suatu peningkatan respon imun pada hewan yang mengekspresikan SOD-1 berlebih. Untuk menguji efek penghambatan SOD-1 pada respon imun, kami memberikan DSF (25 μg) secara oral pada tikus C57BL/6 yang terstimulasi LPS. 2 jam setelah stimulasi dengan LPS, kadar TNF-α dalam serum pada tikus yang diberikan DSF (25 μg) adalah 4 kali lipat lebih rendah daripada tikus kontrol (Gambar. 4B), hal ini menunjukkan peranan SOD-1 dalam respon imun.

Gambar 4. Kadar TNF-α dalam serum lebih tinggi pada tikus tg-SOD yang diberikan LPS (A) dan menurun pada tikus yang diberikan DSF (B). Kelompok (n=6) kontrol parental (ntg) dan tikus tg-SOD (A) atau C57BL/6 (B) diuji kadar TNF-α dari serumnya setelah pemberian LPS atau PBS. LPS atau PBS diinjeksikan intraparental ke tikus C57BL/6 (10 μg) atau tikus tg-SOD dan kontrol ntg (5 μg). TNF-α dianalisa 2 jam kemudian berdasarkan bioaktivitasnya. DSF (25 μg/tikus) atau air sebagai kontrol diberikan secara oral 2 kali : 1 hari dan 1 jam sebelum injeksi LPS).

Reaktivitas DTH (Delayed Type-Hypersensitivity) diregulasi oleh SOD-1

Peranan SOD-1 dalam cell-mediated inflammation telah jauh dipelajari dalam reaksi DTH secara in vivo. Respon DTH diukur dengan menstimulasi telinga dengan oxazalone selama 5 hari setelah sensitisasi pertama kali. Ekspresi berlebih SOD-1 pada tikus transgenik meningkatkan respon DTH terhadap oxazalone sebesar 2,15 kali lipat bila dibandingkan dengan kontrol tikus ntg (Gambar. 9A). Untuk menguji efek penghambatan SOD-1 pada respon imun dalam reaksi DTH, kami memberikan DSF (7 dan 14 μg / tikus per aplikasi) secara oral ke tikus BALB/c yang tersensitisasi oxazalone. Terjadi penurunan respon DTH terhadap oxazalone dengan pemberian DSF tergantung dosis (Gambar. 9B). Pengobatan dengan dexamethasone klasik (40 μg) menurunkan respon DTH terhadap oxazalone sampai dengan 47% ± 5,8 (data tidak ditunjukkan).

Gambar 5. Pada tikus tg-SOD, reaktivitas DTH ditingkatkan (A) dan dihambat pada tikus yang diberikan DSF (B).

Diskusi

Secara in vivo, metabolisme oksidatif normal menghasilkan produksi radikal – radikal oksigen sebagai hasil sampingan. Sel – sel yang teraktivasi dengan peningkatan metabolisme, menunjukkan peningkatan produksi radikal oksigen. Ketika makrofag – makrofag diaktifkan, konsumsi oksigen meningkat secara nyata, yang menghasilkan produksi berbagai macam ROS seperti superoksida. Beberapa dari ROS tersebut, diproduksi saat pengaktifan makrofag, yang disediakan sebagai agen pembunuh pathogen, dan beberapa diantaranya mempengaruhi keseimbangan oksidasi – reduksi intrasel. Kebutuhan fisiologis ada untuk memetabolisme radikal – radikal oksigen yang mungkin menyebabkan kerusakan dan apoptosis makrofag – makrofag. Perubahan aktivitas SOD-1 dapat mempengaruhi reaksi – reaksi imun dan patologi – patologi yang terkait proses inflamasi. Data yang disajikan dalam penelitian ini menunjukkan bahwa perubahan pada aktivitas SOD-1 ternyata memang mempengaruhi respon inflamasi. Adanya peningkatan pada kadar SOD-1 bukan berarti pasti menyebabkan perubahan pada keseimbangan reaksi oksidasi – reduksi di dalam sel, tapi mungkin mempengaruhi potensial sel dalam menghadapi peningkatan produksi radikal superoksida (misalnya, dalam meregulasi metabolisme dan sebagai hasil sintesis berbagai faktor). Adanya peningkatan potensial sel dalam menghadapi peningkatan produksi radikal superoksida tidak langsung berarti adanya perubahan tingkat oksidasi – reduksi di dalam sel. Namun mungkin saja hal itu menyebabkan suatu kemampuan dalam mempertahankan kondisi stabil dan normal pada keseimbangan oksidasi – reduksi, meskipun adanya peningkatan pada produksi radikal superoksida, dan maka dari itu, hal tersebut tidak secara langsung menimbulkan suatu efek dalam oksidasi ataupun reduksi pada faktor – faktor inflamasi. Bagaimanapun juga, kemungkinan bahwa perubahan aktivitas SOD-1 mungkin dapat mempengaruhi oksidasi mediator – mediator inflamasi, maka dari itu aktivitas atau kestabilan mereka, tidak bisa dilupakan begitu saja.

Kami menunjukkan bahwa aktivator – aktivator makrofag, seperti LPS dan TNF-α, meingkatkan SOD-1 pada PEM yang dikultur. Seluruh makrofag memproduksi enzim multikomponen, NADPH oksidase, dan superoksida secara umum yang kemudian didismutase oleh SOD-1 hingga akhirnya menghasilkan hydrogen peroksida. LPS dan TNF-α memicu makrofag untuk menimbulkan aktivitas NADPH oksidase yang lebih tinggi. Peningkatan SOD-1 di dalam makrofag telah ditunjukkan melalui rangsangan stress oksidatif yang diinduksi dengan radiasi UVB atau dengan hiperoksia dan reperfusi – iskemia.

LPS mengaktifkan makrofag – makrofag dan menginduksi pelepasan TNF-α. Dalam penelitian ini kami menunjukkan bahwa TNF-α dilepaskan dengan jalan pengaktifan ERK1 oleh PEM yang teraktivasi oleh LPS, dalam waktu 2 – 3 jam. Hal ini sesuai dengan penelitian – penelitia sebelumnya yang menunjukkan bahwa ERK1,2 ikut terlibat dalam produksi, pelepasan TNF-α mRNA dari makrofag – akrofag yang distimulasi dengan LPS.

TNF-α menginduksi SOD-1 pada tingkat yang hampir sama dengan induksi yang dilakukan oleh LPS dan pada konsentrasi yang hampir sama dengan yang dilepaskan pada PEM yang distimulasi dengan LPS. Faktanya adalah LPS menginduksi baik SOD-1 maupun TNF-α melalui ERK1 dan bahwa TNF-α juga menginduksi SOD-1, tapi bukan melalui ERK1, diduga LPS meningkatkan SOD-1 pada PEM dengan induksi TNF-α melalui jalur ERK1. Bagaimanapun juga, kemungkinan LPS menginduksi SOD-1 melalui ERK1 dalam suatu mekanisme tambahan selain induksi TNF-α, tidak dapat disingkirkan begitu saja.

Kami meneliti kemungkinan bahwa peningkatan produksi SOD-1 membuat makrofag mampu melawan peningkatan stress oksidatif yang diinduksi oleh LPS dan sebagai hasilnya, untuk menunjukkan adanya peningkatan sekresi TNF-α ketika mereka diaktifkan. Suatu peningkatan dua kali lipat pada aktivitas SOD-1 pada PEM yang diambil dari tikus Tg-SOD memungkinkan suatu peningkatan sekresi TNF-α 30 – 40 kali lipat , bila dibandingkan dengan PEM yang diambil dari kontrol tikus ntg. Seperti yang telah kita lihat, LPS menginduksi pelepasan TNF-α dan meningkatkan kadar SOD-1 melalui aktivasi ERK1. Peningkatan SOD-1 mungkin diinduksi oleh LPS dan / atau oleh TNF-α yang disekresikan. Peningkatan SOD-1 juga menyebabkan peningkatan pelepasan TNF-α. Baik LPS maupun TNF-α juga menginduksi produksi ROS pada makrofag. SOD-1 menurunkan kadar radikal – radikal superoksida. Maka dari itu, induksi SOD-1 membuat makrofag mampu menghadapi peningkatan produksi superoksida dan lebih lanjut lagi, memungkinkan peningkatan aktivasi makrofag dan peningkatan sekresi TNF-α (Gambaran skematis ditunjukkan pada Gambar 11). Penghambatan SOD-1 oleh DSF akan menyebabkan peningkatan kadar radikal superoksida. Kemungkinan efek DSF pada proses inflamasi juga tidak dapat disingkirkan begitu saja, karena hal ini mungkin terjadi akibat pengaruhnya pada mediator – mediator inflamasi, dimana aktivitas mediator – mediator ini sensitif terhadap radikal superoksida.

Gambar 6. Kontrol umpan balik positif dari TNF-α dan SOD-1 pada makrofag yang terakvitasi. Makrofag dapat teraktivasi oleh berbagai macam sinyal, salah satunya adalah LPS. LPS menginduksi pelepasan TNF-α dan peningkatan kadar SOD-1 melalui aktivasi ERK1. Peningkatan SOD-1 mungkin disebabkan oleh LPS dan / atau sekresi TNF-α. Peningkatan SOD-1 sebagai hasilnya juga menyebabkan peningkatan pelepasan TNF-α. Baik LPS dan TNF-α juga menginduksi produksi ROS pada makrofag. SOD-1 menurunkan kadar radikal superoksida. Maka dari itu, induksi SOD-1 menyebabkan makrofag mampu melawan / menghadapi peningkatan produksi ROS dan lebih lanjut lagi, memungkinkan peningkatan aktivasi makrofag dan peningkatan sekresi TNF-α.

Penelitian kami menunjukkan efek penghambatan DSF pada pelepasan TNF-α, MMP-2, dan MMP-9, yang melibatkan peningkatan produksi ROS pada PEM. Hasil ini mengkonfirmasi penelitian sebelumnya, yang menunjukkan bahwa penghambatan SOD-1 oleh DSF menginduksi timbulnya stress oksidatif, yan g menyebabkan penghambatan pada pertumbuhan sel endothelial.

Seperti yang telah kita ketahui, makrofag menginduksi proses angiogenesis, yang timbul seiring berjalannya proses inflamasi. VEGF merupakan salah satu faktor angiogenesis yang terkenal, begitu pula dengan TNF-α, proteinase MMP-2, MMP-9, yang selain memiliki efek proinflamasi, juga memiliki efek proangiogenik secara in vivo. Penghambatan proses angiogenesis oleh DSF ternyata terjadi melalui induksi apoptosis pada endothelial sel, maka dari itu, mungkin juga terjadi akibat efek penghambatan DSF pada pelepasan faktor – faktor proangiogenik TNF-α, VEGF, dan proteinase MMP-2, MMP-9 dari makrofag.

Keterlibatan makrofag dalam berbagai macam patologi inflamasi baik akut maupun kronis telah lama ditunjukkan dari kasus AA, rheumatoid arthritis (RA), DTH, dan sepsis. Lebih tepatnya, TNF-α, VEGF, dan proteinase MMP-2, MMP-9 yang berasal dari makrofag telah sejak lama ditunjukkan terlibat dalam banyak patologi inflamasi, baik akut maupun kronis. TNF-α memiliki kemampuan dalam aksi imunoresponsif spektrum luas, yang berperan utama dalam patofisiologis dalam inflamasi akut maupun kronis dan kanker. Produksi berlebih dan sekresi TNF-α menyebabkan munculnya gejala – gejala akut syok septik. TNF-α terlibat dalam efek – efek kronis dari penyakit – penyakti seperti : RA dan collagen-induced arthritis, begitu pula DTH.

Produksi MMP-2, MMP-9 pada monosit / makrofag dipertimbangkan sebagai faktor utama dalam patologi penyakit – penyakit seperti RA, AA, dan DTH. MMP-9 yang berasal dari monosit juga terlibat dalam sepsis. VEGF terlibat dalam RA dan collagen-induced arthritis. Sebagai tambahan, TNF-α, MMP-2, MMP-9, dan VEGF merupakan kontributor penting dalam neovaskularisasi, dimana neovaskularisasi berperan penting dalam RA, AA dan DTH.

Makrofag dan hasil sekresinya, seperti TNF-α, MMP-2, MMP-9, dan VEGF, terlibat dalam proses sepsis, DTH dan AA. Maka dari itu, kami menguji peranan SOD-1 pada patologi ini secara in vivo. Sesuai dengan data yang ditunjukkan dari hasil penelitian secara in vitro, tikus Tg-SOD beraksi lebih kuat 4 kali lipat terhadap sepsis dan 2 kali lebih kuat dalam reaksi DTH, bila dibandingkan dengan kontrol tikus ntg. Hal ini mengindikasikan adanya tingkat potensial kekebalan tubuh yang lebih tinggi pada hewan yang mengekspresikan SOD-1. Sama halnya dengan pemberian DSF per oral menurunkan kadar TNF-α dalam sepsis sebesar 4 kali lipat, secara kuat menurunkan respon DTH, dan secara nyata menghambat AA pada tikus Lewis, hal ini menunjukkan peran SOD-1 dalam respon imun dalam berbagai macam potologi inflamasi baik akut maupun kronis.

Superoksida dan Oksida Nitrit / Nitrite Oxide (NO) yang diproduksi oleh endothelium, makrofag, dan neutrofil, dan bereaksi secara cepat membentuk peroksinitrit, yang merupakan suatu ROS potensial. Karena makrofag memproduksi baik superoksida maupun NO, maka makrofag secara spesifik menjadi rentan terhadap cedera oksidan melalui mekanisme ini. Peranan penting SOD-1 ditunjukkan ketika produksi SOD-1 pada makrofag RAW 264.7 melindungi mereka dari sitotoksisitas NO. Seperti yang kita harapkan, sel – sel yang memproduksi SOD-1 mampu menyesuaikan diri dengan kadar radikal oksigen, paraquat, DSF, thiram dan sitotoksisitas NO yang lebih tinggi, sehingga mencegah proses inisiasi apoptosis atau jalur sinyal penghambatan lainnya.

Hidrogen peroksida dan ROS merupakan agen – agen yang secara umum dihasilkan selama proses inflamasi. ROS dan secara spesifik hidrogen peroksida dalam konsentrasi yang relatif rendah ada sebagai pengirim yang memperantarai secara langsung ataupun tidak langsung aktivasi faktor – faktor transkripsi seperti NF-אB, dan sebagai hasilnya adalah induksi berbagai jenis gen proinflamasi, begitu pula dengan SOD, yang kemudian membuat sel mampu menangani konsentrasi toksik ROS. Pada konsentrasi rendah, ROS ada sebagai pengirim kedua. Namun bagaimanapun juga, pada konsentrasi yang lebih tinggi, ROS bersifat toksik dan perlu disingkirkan dengan mekanisme pertahanan antioksidan sel. Jalur SOD-1 dan NF-אB mungkin terpisah : jalur SOD-1 menyingkirkan ROS toksik konsentrasi tinggi dan memungkinkan peningkatan metabolisme dan sintesis sitokin – sitokin proinflamasi, dan jalur NF-אB, melalui ROS konsentrasi rendah, terutama hidrogen peroksida, menginduksi sintesis sitokin – sitokin proinflamasi. Kedua jalur tersebut bisa juga digabung. Induksi SOD-1, yang mengubah radikal superoksida menjadi hidrogen peroksida, dapat mengakibatkan aktivasi NF-אB, dan kemudian menyebabkan induksi berbagai macam gen proinflamasi. Maka dari itu, menyingkirkan radikal superoksida mungkin melibatkan aktivasi NF-אB dan induksi inflamasi.

Telah ditunjukkan sebelumnya bahwa mRNA dan kadar protein SOD-mangan, enzim kunci lain dalam metabolisme radikal oksigen, juga diinduksi oleh LPS. Sebagian ROS diproduksi selama aktivasi makrofag, beraksi sebagai agen pembunuh pathogen, sedangkan yang lainnya mungkin mempengaruhi keseimbangan oksidasi – reduksi intraselular yang rentan. Maka dari itu, SOD-1, suatu enzim kunci dalam metabolisme ROS, memegang peranan penting dalam proses imun, karena perubahan pada aktivitasnya dapat mempengaruhi aktivitas mikrobisidal NO dan pelepasan sitokin – sitokin oleh makrofag yang teraktivasi. Regulasi spesifik enzim – enzim antioksidan dapat memberikan suatu cara baru untuk mencegah dan mengobati penyakit – penyakit terkait sistem imun.

  • Wholesale nfl jerseys
  • jordan shoes for sale
  • MLB jerseys wholesale
  • nfl jeresys free shiping
  • cheap jordan shoes
  • cheap lebron soldier 9
  • NHL jerseys wholesale
  • ,PZKACD,
    buy wholesale mlb jerseys credit cards accepted,PZKACD,relpica cheap authentic mlb jerseys wholesale,PZKACD,Cheap wholesale authentic mlb jerseys,PZKACD,nhl jerseys wholesale,PZKACD,cheap nhl jerseys from china,PZKACD,Cheap Authentic NHL Jerseys,PZKACD,nhl jerseys wholesale,PZKACD,nfl wholesale jerseys cheap,PZKACD,wholesale nfl jerseys nike china,PZKACD,cheap nfl jerseys,PZKACD,nfl jerseys wholesale,PZKACD,cheap nike nfl jerseys,PZKACD,cheap nhl jerseys china,PZKACD,replica nhl jerseys,PZKACD,cheapest nhl jerseys,PZKACD,cheap nhl jerseys,PZKACD,cheap jerseys from china,PZKACD,nfl jerseys from china,PZKACD,wholesale nfl jerseys,PZKACD,cheap authentic nfl jerseys,PZKACD,cheapest nfl jerseys,PZKACD,cheap nfl jerseys online,PZKACD,Cheap Wholesale Nike NFL Jerseys,PZKACD,kids nfl jerseys,PZKACD,cheap football jerseys,PZKACD,buy cheap nfl jerseys,PZKACD,cheap football jerseys,PZKACD,cheap nfl jerseys,PZKACD,cheap nfl jerseys,PZKACD,Wholesale Nike NFL Jersey,PZKACD,discount nfl jerseys china,PZKACD,Wholesale cheap mlb jerseys,PZKACD,buy cheap mlb jerseys,PZKACD,NFL jerseys are cheap,PZKACD,cheap MLB jerseys,PZKACD,MLB Jerseys Supply,PZKACD,cheap mlb jerseys from china,PZKACD,cheap nfl authentic jerseys,PZKACD,wholesale mlb jerseys from china,PZKACD,cheap baseball jerseys,PZKACD,Wholesale MLB Jerseys,PZKACD,cheap nfl jerseys from china,PZKACD,cheap nfl jerseys
    ,PZKACD,
    " said Falah Al Sayegh,"Security is improving by the day." he said." Wenger said. before concluding with a final judgement. the book gives a good rundown about the brands' history in a breezy, obviously,A 7pm slot on centre court is, with Aspectoflove in 2011 and the impressive Sajjhaa,Certify is likely to be joined in the 1.succes cheap basketball jerseys for sale s does not taste the same if it lacks a vital ingredient: passion.When I am out with my friends and one of them complains about her workloadARLINGTON Va. April 16 2014 /PRNewswire/ -- Simon Property Group Inc (NYSE: ) a global leader in retail real estate announced details today of the highly-anticipated multi-phase renovation and cheap nfl jerseys expansion at The Fashion Centre at Pentagon City Anchored by Nordstrom and Macy's and home to more than 170 stores The Fashion Centre at Pentagon City has been a staple in the Arlington community since it opened in 1989 Construction will begin soon on a dramatic 50000 square foot expansion to the property along Hayes Street The exp cheap hockey jerseys ansion will include a new feature entrance to the mall a new office lobby and two levels of new retail shops and restaurants with outdoor seating? A new valet parking area will be added in conjunction with improvements to landscaping and vehicular ingress and egress? The new shops and restaurants will be announced shortly "On the i cheap nhl jerseys nside of the mall we are planning a number of improvements to enhance our customers' overall experience and improve the ambience of The Fashion Centre at Pentagon City whether they are here to shop to dine or just to enjoy a welcoming and comfortable environment" said Laurie VanDalen general manager of The Fashion Centre at Pentago cheap nhl jerseys n City "This project will completely transform the look and feel of our center" Loyal Fashion Centre at Pentagon City shoppers will enjoy the following improvements at their favorite shopping destination: These plans follow the recent completion of the fully remodeled and expanded Metro Level restrooms and the addition of a new fam wholesale mlb jerseys ily restroom in the same area The project designed by Omniplan Architects is set to be completed in 2015? VCC is the general contractor for the project Throughout the construction process The Fashion Centre at Pentagon City will share further updates and property news through social and other media To further the center's commitment to better serving shoppers The Fashion Centre at Pentagon City continues to enhance its retail roster with a number of stores such as Aldo Ann Taylor and Sephora completing renovations within the last year House of Hoops by Foot Locker recently joined the retail roster and Free People is set to open in the mall later this summer About The Fashion Centre at Pentagon CityThe Fashion Centre at Pentagon City features over 170 stores including anchors Nordstrom and Macy's The international shopping destination is also home to a variety of specialty stores ranging from fashion-forward shops such as BCBG Maxazria Michael Kors Henri Bendel Hugo Boss and Guess to cele